Hypoxieforschung

Zelluläre Anpassung an Hypoxie

Eine ungenügende Sauerstoff-Zufuhr ist ein gemeinsames Merkmal für die Anpassung an große Höhen und verschiedenen kardiovaskulären Erkrankungen. In der Abteilung Herz-Kreislaufphysiologie werden die molekularen Mechanismen und mögliche therapeutische Konsequenzen des zellulären Hypoxie-Sensing und -Signalling untersucht.

Projekte

Sauerstoffsensing

Die zelluläre Anpassung an einen Sauerstoffmangel erfolgt durch eine Stabilisierung und Aktivierung des Transkriptionsfaktors Hypoxieinduzierbarer Faktor (HIF). Die Prolyl-4-Hydroxylase (PHD) Enzyme hydroxylieren die α-Untereinheit von HIF an zwei kritischen Prolinen (P402 und P564). Diese Reaktion ist direkt abhängig von der Sauerstoff-Substratkonzentration. Eine HIF-Hydroxylierung hat eine pVHL-abhängige Ubiquitinierung und raschen Abbau des HIF-1α Proteins zur Folge. Unter hypoxischen Bedingungen wird die Hydroxylierung aufgrund des Substratmangels verhindert, HIF-1α bleibt damit stabil, kann mit der HIF-1α Untereinheit heterodimerisieren und nach nukleärer Translokation und Rekrutierung von Ko-Faktoren eine Sauerstoff-abhängige Genexpression einleiten. Funktionell werden durch HIF-Zielgene zellphysiologische Funktionen wie Erythropoiese, Glykolyse, Angiogenese etc. beeinflusst, um die Zellhomöostase unter den hypoxischen Bedingungen aufrecht zu erhalten. Die PHD Enzyme sind potentielle Kandidatenmoleküle für die Modulation der zellulären Anpassung an Hypoxie. Daher ist ein Ziel die weitere Aufklärung ihrer Organ und Isoform-spezifischen Funktion, Gebrauch von Ko-Faktoren sowie Konsequenzen ihrer Inhibition.

Zellfunktion bei Sauerstoffmangel

Aktin ist eines der am höchsten konservierten eukaryotischen Proteine und ein zentraler Bestandteil des Zytoskeletts. Es ist an einer Vielzahl von Zellfunktionen beteiligt, darunter Zellzytokinese, Membrandynamik und Zellmotilität. Zudem liefert die dynamische Modulation des Aktinzytoskeletts, beispielsweise über den Transkriptionsfaktor „Serum Response Factor (SRF)“ und seinem Ko-Faktor MRTF („Myocardin-Related Transcription Factor“), Signale zur Veränderung der Genexpression. Hypoxische Bedingungen beeinflussen die Aktindynamik und alle davon abhängigen Prozesse, wobei die beteiligten Signalwege komplex und bisher nur teilweise bekannt sind. Eine bessere Aufklärung der Hypoxie-bedingten Veränderungen der zytoskelettalen Regulation könnte daher zu einem besseren Verständnis vieler pathologischer Prozesse, wie z.B. Zellmigration und Fibrosebildung im ischämischen Gewebe, führen.

Redox-Signaling

Herzinsuffizienz ist weltweit eine der häufigsten Ursachen für Morbidität und Mortalität. Auf Zellebene reagiert das verletzte Herz mit komplexen und stereotypen Umbauprozessen in Kardiomyozyten sowie in den sogenannten Nicht-Kardiomyozyten (Fibroblasten, Endothelzellen, Immunzellen usw.). Auffallende Veränderungen in diesen Zellen sind Redox-abhängige Modifikationen an regulatorischen Proteinen. Ein Ungleichgewicht in der Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies und einem dadurch veränderten „Redoxzustand“ ist an vielen kardialen Stressreaktionen beteiligt, die an der Entwicklung von Herzinsuffizienz beteiligt sind. Im Rahmen unserer Projekte entwickeln wir technische Werkzeuge zur Quantifizierung von Redoxveränderungen in Kardiomyozyten und Nicht-Kardiomyozyten sowie deren Folgen für die Funktion auf Zell- und Organebene.

Arbeitsgruppenleiterin

Prof. Dr. med. Dörthe M. Katschinski

Kontaktinformationen

  • Direktorin des Instituts für Herz- und Kreislaufphysiologie

    Publikationen

Mitarbeiter

Dr. Gijsbert Jacob Christiaan van Belle
Telefon: 0551 39-5647
E-Mail: gijsbert.vanbelle(at)med.uni-goettingen.de

Katja Brechtel-Curth
BTA
Telefon: 0551 39 5785
E-Mail: katja.brechtel-curth(at)med.uni-goettingen.de

Ulrike Fischer
Sekretariat
Telefon: 0551 39 5896
E-Mail: ulrike.fischer(at)med.uni-goettingen.de

Doris Heidenreich
CTA
Telefon: 0551 39 5785
E-Mail: doris.heidenreich(at)medizin.uni-goettingen.de

Annette Hillemann
CTA 
Telefon: 0551 39 5785
E-Mail: annette.hillemann(at)med.uni-goettingen.de

Dr. Aline Jatho
Telefon: 0551 39 5648
E-Mail: aline.jatho(at)med.uni-goettingen.de

Sabine Krull
MTA
Telefon: 0551 39 5785
E-Mail: sabine.krull(at)med.uni-goettingen.de

Dr. Maithily S. Nanadikar
PostDoc (Drittmittelfinanziertes Projekt)
Telefon: 0551 39 5647
E-Mail: maithily.nanadikar(at)med.uni-goettingen.de

Fulya Müjde Ören
Sekretariat IRTG 1816 (Drittmittel finanziertes Projekt)
Telefon: 0551 39 9540
E-Mail: fulya.oeren(at)med.uni-goettingen.de

Sören Petzke
Laborant
Telefon: 0551 39 5785
E-Mail: soeren.petzke(at)med.uni-goettingen.de

Dr. Christina Würtz 
Koordination IRTG 1816 

Sekretariat IRTG 1816 (Drittmittel finanziertes Projekt)
Telefon: 0551 39 9540
E-Mail: christina.wuertz(at)med.uni-goettingen.de

Dr. Anke Zieseniss
PostDoc
Telefon: 0551 39 5648
E-Mail: anke.zieseniss(at)med.uni-goettingen.de

Doktorand*innen

Ana Maria Vergel Leon
Doktorandin (Drittmittel finanziertes Projekt)
Telefon: 0551 39 5647
E-Mail: anamaria.vergelleon(at)med.uni-goettingen.de

Valeriy Pak
Doktorand (Drittmittel finanziertes Projekt)
Telefon: 0551 39 5647
E-Mail: valeriy.pak(at)med.uni-goettingen.de

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